本发明描述了苯达莫司汀游离碱的新的多晶态形式,包括无定形苯达莫司汀游离碱、六种无水结晶形式、四种水合物形式、以及五种溶剂化物形式,以及它们的制备方法,并且还描述了它们的用途。
1.药物组合物,包含选自下组的苯达莫司汀游离碱,该组的组成为:非晶态苯达莫司汀游离碱、苯达莫司汀游离碱形式1、苯达莫司汀游离碱形式2、苯达莫司汀游离碱形式3、苯达莫司汀游离碱形式4、苯达莫司汀游离碱形式5、苯达莫司汀游离碱形式6、苯达莫司汀游离碱形式7、苯达莫司汀游离碱形式8、苯达莫司汀游离碱形式9、苯达莫司汀游离碱形式10、苯达莫司汀游离碱形式11、苯达莫司汀游离碱形式12、苯达莫司汀游离碱形式13、苯达莫司汀游离碱形式14、苯达莫司汀游离碱形式15、或它们的混合物。
2.如权利要求1所述的药物组合物,其中该苯达莫司汀游离碱是非晶态苯达莫司汀游离碱。
3.如权利要求1所述的药物组合物,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式1。
4.如权利要求1所述的药物组合物,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式2。
5.如权利要求1所述的药物组合物,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式3。
6.如权利要求1所述的药物组合物,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式4。
7.如权利要求1所述的药物组合物,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式5。
8.如权利要求1所述的药物组合物,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式6。
9.如权利要求1所述的药物组合物,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式7。
10.如权利要求1所述的药物组合物,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式8。
11.如权利要求1所述的药物组合物,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式9。
12.如权利要求1所述的药物组合物,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式10。
13.如权利要求1所述的药物组合物,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式11。
14.如权利要求1所述的药物组合物,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式12。
15.如权利要求1所述的药物组合物,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式13。
16.如权利要求1所述的药物组合物,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式14。
17.如权利要求1所述的药物组合物,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式15。
18.苯达莫司汀游离碱的结晶形式,所述苯达莫司汀游离碱选自下组,其组成为:苯达莫司汀游离碱形式1、苯达莫司汀游离碱形式2、苯达莫司汀游离碱形式3、苯达莫司汀游离碱形式4、苯达莫司汀游离碱形式5、苯达莫司汀游离碱形式6、苯达莫司汀游离碱形式7、苯达莫司汀游离碱形式8、苯达莫司汀游离碱形式9、苯达莫司汀游离碱形式10、苯达莫司汀游离碱形式11、苯达莫司汀游离碱形式12、苯达莫司汀游离碱形式13、苯达莫司汀游离碱形式14、苯达莫司汀游离碱形式15、或它们的混合物。
19.如权利要求18所述的结晶形式,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式1。
20.如权利要求18所述的结晶形式,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式2。
21.如权利要求18所述的结晶形式,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式3。
22.如权利要求18所述的结晶形式,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式4。
23.如权利要求18所述的结晶形式,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式5。
24.如权利要求18所述的结晶形式,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式6。
25.如权利要求18所述的结晶形式,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式7。
26.如权利要求18所述的结晶形式,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式8。
27.如权利要求18所述的结晶形式,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式9。
28.如权利要求18所述的结晶形式,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式10。
29.如权利要求18所述的结晶形式,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式11。
30.如权利要求18所述的结晶形式,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式12。
31.如权利要求18所述的结晶形式,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式13。
32.如权利要求18所述的结晶形式,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式14。
33.如权利要求18所述的结晶形式,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式15。
34.如权利要求18至33中任一项所述的结晶形式,进一步包括非晶态苯达莫司汀游离碱。
35.苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案,该图案包括下列反射中的一个或多个:10.34、22.30、24.03、
28.43、和29.50±0.2度的2θ。
36.根据权利要求35所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式产生X射线粉末衍射图案,该图案进一步包括下列反射中的一个或多个:16.69、20.53、和22.67±0.2度的2θ。
37.苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式具有基本上如在图1中描绘的X射线粉末衍射图案。
38.药物组合物,其包含根据权利要求35至37中任一项所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式。
39.苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案,该图案包括下列反射中的一个或多个:10.28、20.59、21.55、
21.69、和24.78±0.2度的2θ。
40.根据权利要求39所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式产生X射线粉末衍射图案,该图案进一步包括下列反射中的一个或多个:12.54、13.51、15.40、和22.39±0.2度的2θ。
41.苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式具有基本上如在图2中描绘的X射线粉末衍射图案。
42.药物组合物,其包含根据权利要求38至41中任一项所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式。
43.苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案,该图案包括下列反射中的一个或多个:9.41、9.46、14.15、
23.42、和23.65±0.2度的2θ。
44.根据权利要求43所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式产生X射线粉末衍射图案,该图案进一步包括下列反射中的一个或多个:14.15、18.78、和24.83±0.2度的2θ。
45.苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式具有基本上如在图4中描绘的X射线粉末衍射图案。
46.药物组合物,其包含根据权利要求43至45中任一项所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式。
47.苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案,该图案包括下列反射中的一个或多个:9.88、15.13、19.92、
22.99、24.72、和24.98±0.2度的2θ。
48.根据权利要求47所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式产生X射线粉末衍射图案,该图案进一步包括下列反射中的一个或多个:19.44和20.70±0.2度的2θ。
49.苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式具有基本上如在图6中描绘的X射线粉末衍射图案。
50.药物组合物,其包含根据权利要求47至49中任一项所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式。
51.苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案,该图案包括下列反射中的一个或多个:8.94、13.39、16.04、
21.31、和22.38±0.2度的2θ。
52.根据权利要求51所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式产生X射线粉末衍射图案,该图案进一步包括下列反射中的一个或多个:17.90、19.29、和25.37±0.2度的2θ。
53.苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式具有基本上如在图7中描绘的X射线粉末衍射图案。
54.药物组合物,其包含根据权利要求51至53中任一项所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式。
55.苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案,该图案包括下列反射中的一个或多个:8.67、18.15、20.94、
22.55、和25.46±0.2度的2θ。
56.根据权利要求55所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式产生X射线粉末衍射图案,该图案进一步包括下列反射中的一个或多个:19.40、22.95、26.21、27.74、和34.62±0.2度的2θ。
57.苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式具有基本上如在图9中描绘的X射线粉末衍射图案。
58.药物组合物,其包含根据权利要求55至57中任一项所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式。
59.苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案,该图案包括下列反射中的一个或多个:8.51、17.97、21.25、
28.09、和36.31±0.2度的2θ。
60.根据权利要求59所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式产生X射线粉末衍射图案,该图案进一步包括下列反射中的一个或多个:11.42、14.23、23.29、24.04、和28.09±0.2度的2θ。
61.苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式具有基本上如在图11中描绘的X射线粉末衍射图案。
62.药物组合物,其包含根据权利要求59至61中任一项所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式。
63.苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案,该图案包括下列反射中的一个或多个:9.34、10.45、11.17、
15.32、22.48、24.98、和26.40±0.2度的2θ。
64.根据权利要求63所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式产生X射线粉末衍射图案,该图案进一步包括下列反射中的一个或多个:15.72、21.01、21.30、和30.87±0.2度的2θ。
65.苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式具有基本上如在图13中描绘的X射线粉末衍射图案。
66.药物组合物,其包含根据权利要求63至65中任一项所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式。
67.苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案,该图案包括下列反射中的一个或多个:4.44、13.34、16.73、
19.54、和22.32±0.2度的2θ。
68.根据权利要求67所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式产生X射线粉末衍射图案,该图案进一步包括下列反射中的一个或多个:22.98、23.45、和24.80±0.2度的2θ。
69.苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式具有基本上如在图15中描绘的X射线粉末衍射图案。
70.药物组合物,其包含根据权利要求67至69中任一项所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式。
71.苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案,该图案包括下列反射中的一个或多个:16.82、16.93、17.06、
19.68、19.83、22.87、24.24、28.63、和29.72±0.2度的2θ。
72.根据权利要求71所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式产生X射线粉末衍射图案,该图案进一步包括下列反射中的一个或多个:16.13、25.75、和37.71±0.2度的2θ。
73.苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式具有基本上如在图17中描绘的X射线粉末衍射图案。
74.药物组合物,其包含根据权利要求71至73中任一项所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式。
75.苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案,该图案包括下列反射中的一个或多个:8.90、9.28、13.94、
22.36、和23.33±0.2度的2θ。
76.根据权利要求75所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式产生X射线粉末衍射图案,该图案进一步包括下列反射中的一个或多个:16.01、19.30、21.29、和25.38±0.2度的2θ。
77.苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式具有基本上如在图19中描绘的X射线粉末衍射图案。
78.药物组合物,其包含根据权利要求75至77中任一项所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式。
79.苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案,该图案包括下列反射中的一个或多个:9.31、9.35、13.97、
14.03、和23.38±0.2度的2θ。
80.根据权利要求79所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式产生X射线粉末衍射图案,该图案进一步包括下列反射中的一个或多个:4.71、24.75、和26.06±0.2度的2θ。
81.苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式具有基本上如在图21中描绘的X射线粉末衍射图案。
82.药物组合物,其包含根据权利要求79至81中任一项所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式。
83.苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案,该图案包括下列反射中的一个或多个:9.84、14.76、19.67、和24.62±0.2度的2θ。
84.根据权利要求83所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式产生X射线粉末衍射图案,该图案进一步包括下列反射中的一个或多个:21.35、22.21、23.20、和26.91±0.2度的2θ。
85.苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式具有基本上如在图23中描绘的X射线粉末衍射图案。
86.药物组合物,其包含根据权利要求83至85中任一项所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式。
87.苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案,该图案包括下列反射中的一个或多个:9.14、17.72、19.19、
21.13、22.10、23.12、和23.61±0.2度的2θ。
88.根据权利要求87所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式产生X射线粉末衍射图案,该图案进一步包括下列反射中的一个或多个:8.74、15.85、24.59、25.28、和27.16±0.2度的2θ。
89.苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式具有基本上如在图25中描绘的X射线粉末衍射图案。
90.药物组合物,其包含根据权利要求87至89中任一项所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式。
91.苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案,该图案包括下列反射中的一个或多个:24.56、19.92、10.26、
8.10、和4.09±0.2度的2θ。
92.根据权利要求91所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式产生X射线粉末衍射图案,该图案进一步包括下列反射中的一个或多个:17.96、23.83、26.01、28.39、和29.43±0.2度的2θ。
93.苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式具有基本上如在图27中描绘的X射线粉末衍射图案。
94.药物组合物,其包含根据权利要求91至93中任一项所述的苯达莫司汀游离碱的结晶形式。
95.用于治疗慢性淋巴细胞白血病、何杰金病、非何杰金淋巴瘤、多发性骨髓瘤或乳癌的方法,该方法包括对有需要的患者施用治疗有效量的从以上权利要求中任一项的组合物制备的制品。技术领域
本发明涉及含苯达莫司汀游离碱的组合物、含苯达莫司汀游离碱的药物组合物、用于可重复地制造它们的方法、以及使用它们治疗患者的方法。
背景技术
活性药物成分(API)可以按多种不同的形式来制备,例如化学衍生物、溶剂化物、水合物、共结晶体、或盐。API还可以是非晶态的,可以具有不同的结晶多晶型物或可能以不同的溶剂化作用或水合作用的状态存在。通过改变一种API的形式,有可能改变其物理特性。例如,结晶多晶型物典型地具有不同的溶解度,这样使得一种热力学更稳定的多晶型物比热力学更不稳定的多晶型物可溶性更低。多晶型物还可以在多种特性,例如保质期、生物利用度、形貌、蒸气压、密度、颜色以及可压缩性上不同。因此,一种API的晶态的变化是调整其物理以及药理学特性的众多方法之一。苯达莫司汀,4-{5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑基}丁酸: ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/> 最初在1963年在德意志民主共和国(GDR)合成并且从1971至1992年作为盐酸盐在商品名Cytostasanntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="46"/>下在那里可得。从那以后,它在德国在商品名Ribomustinntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="41"/>下销售。Ribomustinntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="41"/>是一种无定形的、非结晶的粉末。用于注射的苯达莫司汀盐酸盐是在美国在商品名Treandantent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="42"/>下可得的。苯达莫司汀是一种烷基化试剂,它已经在治疗以下疾病上显示出具有治疗应用:例如慢性淋巴细胞白血病、何杰金病、非何杰金病、多发性骨髓瘤以及乳癌。它是作为冻干的苯达莫司汀盐酸盐饼块提供的。在治疗之前立刻将这种冻干的饼块溶解在一种药学上可接受的稀释液、优选注射用的氯化钠中。总体上希望的是将可注射的组合物作为游离碱的形式而不是盐的形式提供,以使得抗衡离子可能产生的任何副作用最小化。然而以上描述的苯达莫司汀游离碱的形式是不稳定的并且不适合于商业制备、分销以及给药。其结果是需要稳定形式的苯达莫司汀游离碱。发明概述在此描述了十五种新颖的苯达莫司汀游离碱的结晶的多结晶形式。还描述了包含一种或多种以上描述的多结晶形式的苯达莫司汀游离碱的药物组合物,连同进一步包括非晶态苯达莫司汀游离碱的药物组合物。还描述了使用所描述的形式以及组合物治疗例如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、以及乳癌的方法。
附图说明
图1是苯达莫司汀游离碱形式1的X射线粉末衍射图(XRPD)的光谱。图1A是对于形式1的差示扫描热量法/热重量分析(DSC/TGA)数据重叠图。图2是苯达莫司汀游离碱形式2的XRPD光谱。图3是对于苯达莫司汀游离碱形式2的DSC/TGA数据的重叠图。图4是苯达莫司汀游离碱形式3的XRPD光谱。图5是对于苯达莫司汀游离碱形式3的DSC/TGA数据的重叠图。图6是苯达莫司汀游离碱形式4的XRPD光谱。图7是苯达莫司汀游离碱形式5的XRPD光谱。图8是对于苯达莫司汀游离碱形式5的DSC/TGA数据的重叠图。图9是苯达莫司汀游离碱形式6的XRPD光谱。图10是对于苯达莫司汀游离碱形式6的DSC/TGA数据的重叠图。图11是苯达莫司汀游离碱形式7的XRPD光谱。图12是对于苯达莫司汀游离碱形式7的DSC/TGA数据的重叠图。图13是苯达莫司汀游离碱形式8的XRPD光谱。图14是对于苯达莫司汀游离碱形式8的DSC/TGA数据的重叠图。图15是苯达莫司汀游离碱形式9的XRPD光谱。图16是对于苯达莫司汀游离碱形式9的DSC/TGA数据的重叠图。图17是苯达莫司汀游离碱形式10的XRPD光谱。图18是对于苯达莫司汀游离碱形式10的DSC/TGA数据的重叠图。图19是苯达莫司汀游离碱形式11的XRPD光谱。图20是对于苯达莫司汀游离碱形式11的DSC/TGA数据的重叠图。图21是苯达莫司汀游离碱形式12的XRPD光谱。图22是对于苯达莫司汀游离碱形式12的DSC/TGA数据的重叠图。图23是苯达莫司汀游离碱形式13的XRPD光谱。图24是对于苯达莫司汀游离碱形式13的DSC/TGA数据的重叠图。图25是苯达莫司汀游离碱形式14的XRPD光谱。图26是对于苯达莫司汀游离碱形式14的DSC/TGA数据的重叠图。图27是苯达莫司汀游离碱形式15的XRPD光谱。图28是对于苯达莫司汀游离碱形式15的TGA数据,其中样品大小是1.4590mg,以每分钟10°C从环境温度至200°C运行。图29是苯达莫司汀游离碱形式15的¹Hxa0NMR。图30是对于形式3的可变温度XRPD。图31是非晶态苯达莫司汀游离碱的XRPD光谱。说明性实施方案的详细说明现在已经发现了稳定形式的苯达莫司汀游离碱。在此描述了无水苯达莫司汀游离碱的六种多晶态形式(形式1、形式2、形式4、形式6、形式7、形式10),连同四种水合物形式(形式3、形式5、形式13、形式14)以及五种苯达莫司汀游离碱的溶剂化物形式(形式8、形式9、形式11、形式12、形式15)。非晶态苯达莫司汀游离碱也在本发明的范围之内。在优选实施方案中是苯达莫司汀游离碱的结晶形式,这些形式是形式1、形式2、形式3、形式4、形式5、形式6、形式7、形式8、形式9、形式10、形式11、形式12、形式13、形式14、形式15或它们的混合物。这些多晶型物可以通过X-射线粉末衍射鉴定并且通过每种多晶型物的特征性的一个、两个、三个、四个、五个或更多个反射峰来表征。这15种结晶的多晶型物(形式1、形式2、形式3、形式4、形式5、形式6、形式7、形式8、形式9、形式10、形式11、形式12、形式13、形式14、形式15)还可以通过参照它们的X射线粉末衍射图(XRPD)、差示扫描热量法(DSC)热分析图、热重量分析(TGA)热分析图、和/或重量法蒸气吸附(GVS)踪迹,它们在图1-29中列出。制备每种多晶型物或多种多晶型物的混合物的方法可以使用在此描述的技术来进行。在本发明的另一个实施方案中是包含以下苯达莫司汀游离碱的形式1、形式2、形式3、形式4、形式5、形式6、形式7、形式8、形式9、形式10、形式11、形式12、形式13、形式14、形式15、或它们的混合物的药物组合物。在本发明的其他实施方案中是包含形式1、形式2、形式3、形式4、形式5、形式6、形式7、形式8、形式9、形式10、形式11、形式12、形式13、形式14、或形式15中的一种或多种连同非晶质的(即,非晶态的)苯达莫司汀的药物组合物。在本发明的又一个实施方案中是包含苯达莫司汀游离碱的形式1、形式2、形式3、形式4、形式5、形式6、形式7、形式8、形式9、形式10、形式11、形式12、形式13、形式14、形式15或它们的混合物、以及至少一种药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。在本发明的其他实施方案中是包含形式1、形式2、形式3、形式4、形式5、形式6、形式7、形式8、形式9、形式10、形式11、形式12、形式13、形式14、或形式15中的一种或多种连同无定形的(即,非结晶的)苯达莫司汀以及至少一种药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。已经很好地确立了对于不同结晶形式的表征以及量化的热分析(DSC、TGA/MS)和X-射线衍射。总体认为应该使用互补式分析技术来适当地表征所有不同的结晶形式。进行了一系列的结晶实验来探究溶剂的作用、结晶方法以及温度,以鉴定并且表征苯达莫司汀游离碱的多晶型物以及溶剂化物。形式1苯达莫司汀游离碱可以通过将形式2苯达莫司汀游离碱在2-丁酮、乙腈、环己烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙酸正丁酯、丙腈、或四氢吡喃中浆化,将样品加热、缓慢冷却这种样品并且分离这些固体来制备。作为替代方案,形式1苯达莫司汀游离碱可以通过将形式2苯达莫司汀游离碱在1-丁醇、1,4-二噁烷、1-丙醇、丙酮、氯仿、环己烷、乙醇、甲基异丁基甲酮、甲基叔丁基醚、乙酸正丁酯、丙腈、四氢吡喃、或甲苯中浆化来制备。将样品浆化48小时,具有在50°C和5°C下交替的4小时时段并且将固体分离。结晶形式1的特征性X射线衍射图案在表1和图1中示出。表1:形式1的XRPD的最重要的2θ位置(2θ),D-间距(d)以及相对强度(I) ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/> 形式2苯达莫司汀游离碱可以从苯达莫司汀盐酸盐制备。使用NaOH(1M在水中)处理水性苯达莫司汀盐酸盐溶液引起形式2苯达莫司汀游离碱沉淀并且可以将沉淀过滤以分离形式2。结晶形式2的特征性X射线衍射图案在表2和图2中示出。表2:形式2的XRPD的最重要的2θ位置(2θ),D-间距(d)以及相对强度(I) ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/> 形式3苯达莫司汀游离碱可以通过苯达莫司汀乙基酯的碱介导的水解作用来获得。结晶形式3的特征性X射线衍射图案在表3和图4中示出。表3:形式3的XRPD的最重要的2θ位置(2θ),D-间距(d)以及相对强度(I) ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/> 形式4苯达莫司汀游离碱可以通过将形式3苯达莫司汀游离碱暴露于0%的相对湿度中获得。结晶形式4的特征性X射线衍射图案在表4和图6中示出。表4:对于形式4的XRPD的最重要的2θ位置(2θ),D-间距(d)以及相对强度(I) ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/> 形式5苯达莫司汀游离碱可以通过将形式3苯达莫司汀游离碱暴露于约85%的相对湿度中持续约1天而获得。结晶形式5的特征性X射线衍射图案在表5和图7中示出。表5:形式5的XRPD的最重要的2θ位置(2θ),D-间距(d)以及相对强度(I) ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/> 形式6苯达莫司汀游离碱可以通过使形式3苯达莫司汀游离碱在1-丁醇或1-丙醇中浆化,将样品加热,使样品缓慢冷却,并且然后分离这些固体来制备。作为替代方案,形式6苯达莫司汀游离碱可以通过使形式3苯达莫司汀游离碱在1-丁醇中浆化,将样品暴露于在50°C以及5°C下交替的4小时的时段,并且分离固体来制备。结晶形式6的特征性X射线衍射图案在表6和图9中示出。表6:形式6的XRPD的最重要的2θ位置(2θ),D-间距(d)以及相对强度(I) ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/> 形式7苯达莫司汀游离碱可以通过使3苯达莫司汀游离碱在N,N二甲基甲酰胺或乙酸异丙酯中浆化来制备。将这些样品加热、缓慢冷却并且将固体分离。作为替代方案,形式7苯达莫司汀游离碱可以通过使形式3苯达莫司汀游离碱在N,N二甲基甲酰胺中浆化,将样品暴露于在50°C和5°C下交替的4小时时段,并且分离固体来制备。结晶形式7的特征性X射线衍射图案在表7和图11中示出。表7:形式7的XRPD的最重要的2θ位置(2θ),D-间距(d)以及相对强度(I) ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/> 形式8苯达莫司汀游离碱可以通过使形式3苯达莫司汀游离碱在乙醇中浆化,将样品暴露于在50°C和5°C下交替的4小时时段,并且分离固体来制备。结晶形式8的特征性X射线衍射图案在表8和图13中示出。表8:形式8的XRPD的最重要的2θ位置(2θ),D-间距(d)以及相对强度(I) ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/> 形式9苯达莫司汀游离碱可以通过将形式2苯达莫司汀游离碱在3-戊酮中加热,将样品缓慢冷却并且分离固体来制备。结晶形式9的特征性X射线衍射图案在表9和图15中示出。表9:形式9的XRPD的最重要的2θ位置(2θ),D-间距(d)以及相对强度(I) ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/> 形式10苯达莫司汀游离碱可以通过将形式2苯达莫司汀游离碱在甲苯中加热,将样品缓慢冷却并且分离固体来制备。结晶形式10的特征性X射线衍射图案在表10和图17中示出。表10:形式10的XRPD的最重要的2θ位置(2θ),D-间距(d)以及相对强度(I) ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/> 形式11苯达莫司汀游离碱可以通过使形式3苯达莫司汀游离碱在1-丁醇、1,4-二噁烷或乙酸异丙酯中在环境温度下浆化约48小时并且分离固体来制备。结晶形式11的特征性X射线衍射图案在表11和图19中示出。表11:形式11的XRPD的最重要的2θ位置(2θ),D-间距(d)以及相对强度(I) ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/> 形式12苯达莫司汀游离碱可以通过使形式3苯达莫司汀游离碱在N,N二甲基甲酰胺中在环境温度下浆化约48小时并且分离固体来制备。结晶形式12的特征性X射线衍射图案在表12和图21中示出。表12:形式12的XRPD的最重要的2θ位置(2θ),D-间距(d)以及相对强度(I) ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/> 形式13可以通过将形式3苯达莫司汀游离碱在甲基叔丁基醚或3-戊酮中加热,将样品缓慢冷却并且分离固体来制备。结晶形式13的特征性X射线衍射图案在表13和图23中示出。表13:形式13的XRPD的最重要的2θ位置(2θ),D-间距(d)以及相对强度(I) ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/> 形式14苯达莫司汀游离碱可以通过使形式3苯达莫司汀游离碱在乙腈中在环境温度下浆化约48小时并且分离固体来制备。结晶形式14的特征性X射线衍射图案在表14和图25中示出。表14:形式14的XRPD的最重要的2θ位置(2θ),D-间距(d)以及相对强度(I) ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/> 形式15苯达莫司汀游离碱可以通过形式1苯达莫司汀游离碱在四氢呋喃中重结晶并且分离固体来制备。结晶形式15的特征性X射线衍射图案在表15和图27中示出。表15:形式15的XRPD的最重要的2θ位置(2θ),D-间距(d)以及相对强度(I) ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/> 包含无定形的、非结晶的苯达莫司汀游离碱的药物组合物也在本发明的范围之内。这种苯达莫司汀游离碱可以作为主要包括一种非晶态形式的苯达莫司汀游离碱或作为含有非晶态苯达莫司汀游离碱连同至少一种以下结晶形式的组合物来提供,例如结晶的苯达莫司汀游离碱形式1、形式2、形式3、形式4、形式5、形式6、形式7、形式8、形式9、形式10、形式11、形式12、形式13、形式14、形式15、或它们的混合物。在优选实施方案中,提供了含有形式1、形式2、形式3、形式4、形式5、形式6、形式7、形式8、形式9、形式10、形式11、形式12、形式13、形式14、或形式15中的至少一种、以及任选地非晶态苯达莫司汀游离碱、连同至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。药学上可接受的赋形剂是本领域中已知的并且包括例如在美国申请号11/267,010中描述的那些。这些药物组合物可以被制备成注射剂(作为液体溶液或悬浮液)、连同固体形式,例如胶囊、片剂、糖锭、软锭剂、粉末、悬浮体、等等。在优选的实施方案中,这些药物组合物是升华的(优选冻结干燥的或冻干的)组合物。在其他实施方案中,提供了用于制备此种升华的、优选冷冻干燥的或冻干的苯达莫司汀游离碱制品,该制品包括形式1、形式2、形式3、形式4、形式5、形式6、形式7、形式8、形式9、形式10、形式11、形式12、形式13、形式14、形式15或它们的混合物。冻干包括将水加入一种化合物中,随后将生成的悬浮液或溶液冷冻,并且使水从该化合物中升华。在优选的实施方案中,将至少一种有机溶剂加入到该悬浮液/溶液中。在其他优选实施方案中,该悬浮液/溶液进一步包括一种冻干赋形剂。本发明的苯达莫司汀游离碱的冻干的制品可以进一步包括无定形的苯达莫司汀游离碱。在一个典型的冻干程序中,将水、一种药学上可接受的冻干赋形剂、一种有机溶剂以及苯达莫司汀游离碱结合(优选在无菌的条件下)以形成一种溶液。优选地,制备该溶液并且通过过滤灭菌。然后使用标准的无菌冻干设备将此溶液冻干。虽然本发明优选的实施方案包括苯达莫司汀游离碱的冻干,设想到还可以使用其他的升华技术。例如,可以将一种或多种所描述形式的苯达莫司汀游离碱溶解、分散或悬浮在一种溶剂中,将生成的混合物(它是一个溶液、分散体或悬浮液)冻结,并且通过升华将溶剂去除。冻干赋形剂可以是任何药学上可接受的赋形剂,当在冻干过程中使用它时,导致生成一种具有改进特性(例如改进的操作特性、溶解特性等等)的冻干的产品。冻干赋形剂可以例如是一种增量剂;合适的增量剂是本领域中已知的。合适的冻干赋形剂的例子包括例如:磷酸钠、磷酸钾、柠檬酸、酒石酸、明胶、甘氨酸、甘露醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖、甘油、右旋糖、葡聚糖、海藻糖、羟乙基淀粉、或它们的混合物。冻干赋形剂还可以包括一种药学上可接受的抗氧化剂,例如像,抗坏血酸、乙酰半胱氨酸、半胱氨酸、亚硫酸氢钠、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、或α-生育酚乙酸酯。一种优选的冻干赋形剂是甘露醇。在本发明中使用的溶剂包括水以及有机溶剂,这些溶剂与苯达莫司汀游离碱形成了稳定的溶液,而没有明显地降解苯达莫司汀,并且这些溶剂通过冻干能够被除去。合适的有机溶剂的例子包括例如,甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、或它们的混合物。一种优选的有机溶剂是叔丁醇。同样在本发明范围之内的是用一种本发明的药物组合物治疗例如像慢性淋巴细胞白血病、何杰金病、非何杰金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、或乳癌的疾病的方法。在某些实施方案中,该方法包括直接给予一位患者一个治疗有效量的本发明的药物组合物。在其他实施方案中,该方法包括在给予前将一种本发明的药物组合物改性,例如通过在给予之前将该组合物溶解在水或另一种溶剂中。在这些实施方案中,该方法包括给予一位患者一个治疗有效量的从本发明的药物组合物制备的一种制品。优选地,该制品是一种可注射的制品。该可注射的制品可以皮下地、皮内地、静脉内地、肌内地、关节内地、滑膜内地、胸骨内地、鞘内地、损伤区内地、颅内地或经输注给予。利用本发明的组合物和可注射的制品的治疗可处理的其他病症包括:小细胞肺癌、过度增生性疾病、以及自身免疫疾病,如类风湿性关节炎、多发性硬化症、以及狼疮。在此描述的可注射的制品处于一种无菌的可注射的制品的形式,例如,作为根据本领域中已知的技术配制的一种无菌的、可注射的水性或油性悬浮液。典型地,将本发明的含有形式1、形式2、形式3、形式4、形式5、形式6、形式7、形式8、形式9、形式10、形式11、形式12、形式13、形式14、形式15或非晶态苯达莫司汀游离碱中的至少一种的药物组合物配制成冻干的粉末,该粉末可以例如以每50mL小瓶中100mg药物的小瓶来提供。可注射的制品可以通过将一种冻结干燥的或冻干的组合物用无菌注射水进行复水、然后用一种药学上可接受的静脉内溶液(例如像,0.9%氯化钠、水中的5%右旋糖(D5W)、乳酸盐林格氏溶液、或0.45%氯化钠/2.5%右旋糖)进一步稀释来制备。优选地,将在此描述的苯达莫司汀游离碱的药物组合物(例如)用无菌水在小于大约20分钟内复水成一种可注射的制品。更优选地,复水发生在小于大约10分钟内、最优选大约5分钟内。一种典型的复水方法包括将100mg苯达莫司汀游离碱用20mL无菌注射水进行复水,优选无菌地复水。这产生了一种澄清的、无色至浅黄色的溶液,该溶液具有的苯达莫司汀浓度为5mg/mL。如果冻干的苯达莫司汀游离碱被复水,则该苯达莫司汀游离碱应该在大约5分钟内完全溶解。对于所要求的剂量所需要的体积(基于5mg/mL浓度)可以无菌地收回,并且转移至用于注射的0.9%氯化钠(或其他药学上可接受的静脉内溶液)的一个500mL的输液袋中。优选地,将复水的溶液在30分钟的复水之内转移至输液袋。在转移之后,将输液袋的多种成分充分混合。通过静脉内输注的给予典型地是经从大约30分钟至大约60分钟的时间段来提供的。所设想到的是,本发明的药物组合物可以与一种或多种抗肿瘤药组合给予,其中该抗肿瘤药是在给予本发明的组合物之前、同时、或之后给予。药学上可接受的抗肿瘤药在本领域中是已知的。优选的抗肿瘤药是披露于2006年1月12日提交的共同未决的美国申请号11/330,868中的那些,将其通过引用以全文结合在此。治疗有效量的苯达莫司汀可以由一位主治诊断医生通过使用常规的技术容易地进行确定。有效剂量可以依赖多种因素而变化,这些因素包括疾病或障碍的类型和进展的程度、一位具体患者的总体健康状况、苯达莫司汀的生物学疗效、苯达莫司汀的配制品、以及这些苯达莫司汀的形式的给药途径。苯达莫司汀还能以较低的剂量水平进行给药,伴随逐步的增加直到实现所希望的效果。术语如在此所使用的,“多晶型现象”被定义为对于同样的分子存在不同的晶体安排。如在此所使用的,“溶剂化物”是一种结晶材料,该材料在晶体结构中包括溶剂分子,例如水、乙醇、3-戊酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、二乙醚、以及类似物。如在此所使用的,术语“溶剂”是指一种物质(典型地是一种液体),该物质能够完全地或部分地溶解另一种物质(典型地是一种固体)。在实验中使用了在此描述的以下溶剂: ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/> 如在此所使用的,术语“结晶的”是指具有规则性重复的分子安排或外晶面的平面。如在此使用的,“非结晶的”是指没有可辨别的规则性重复的分子安排或外晶面平面的无定形材料。如在此所使用的,术语“结晶组合物”是指一种固态化学性化合物或多种化合物的混合物,当通过x射线粉末衍射对其进行分析时,这种物质提供了特征性的峰图案;这种物质包括但不局限于多晶型物、溶剂化物、水合物、共结晶体、以及去溶剂化的溶剂化物。如在此所使用的,术语“分离”是指将一种化合物从一种溶剂中分离出以提供一种固体、半固体或浆。此过程典型地是通过以下手段来完成的,如离心、使用或不使用真空的过滤、在正压力下的过滤、蒸馏、蒸发或它们的组合。在离析物的化学纯度、手性纯度或化学纯度和手性纯度得到增加的过程中,离析可以或不可通过纯化来完成。纯化典型地是通过以下手段来进行的,如结晶、蒸馏、萃取;通过酸性的、碱性的或中性的氧化铝进行过滤;通过酸性的、碱性的或中性的活性炭进行过滤;在填充了一种手性固定相的柱子上进行柱色谱法分析;通过多孔的纸的、塑料的或玻璃的阻挡件的过滤;在硅胶上的柱层析;离子交换层析;重结晶;正相高效液相色谱法;反向高效液相色谱法;研磨等。如在此所使用的,术语“药学上可接受的赋形剂”包括任何以及所有的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂以及类似物,它们对于药物使用是可接受的,例如符合美国食品药品监督管理局公认是安全(GRAS)状态的那些。对于药物活性物质而言,此类介质和药剂的使用在本领域内是熟知的,如在Remington:Thexa0Sciencexa0andxa0Practicexa0ofxa0Pharmacy,20^thxa0ed.;Gennaro,A.R.,Ed.;Lippincottxa0Williamsxa0&xa0Wilkins:Philadelphia,PA,2000中。除了在任何常规的介质或药剂与这种活性组分不相容的情况之外,考虑到了它在治疗性组合物中的使用。还可以将补充性的活性组分结合至这些组合物中。如在此所使用的,术语“溶液”是指一种混合物,该混合物含有至少一种溶剂以及至少一种化合物,该化合物至少部分地溶解在该溶剂中。如在此所使用的,术语“升华”是指从固相到气相而没有中间的液体阶段的转变。在此所关于包含一种苯达莫司汀的具体形式并且“基本上不含”该化合物的其他形式的组合物所使用的,术语“基本上不含”是指所叙述的形式与小于10%、优选小于5%、特别是小于2%并且最优选小于1%的其他所述形式的苯达莫司汀相伴随。如在此所使用的,术语“治疗有效量”是指对于给定的给药途径为了产生预期的生理效应所要求的并且与一种给定的药物相关联的确定的量值,如根据已确立的药物代谢动力学方法和技术所测量的。适当的并且具体的治疗有效量可以由作为本领域普通技术人员的主治诊断医生通过使用常规的方法很容易进行确定。有效剂量将依赖多种因素而变化,这些因素包括疾病或障碍的类型和进展的程度、具体患者的总体健康状况、所选择的化合物的相对生物学疗效、活性药剂与适当的赋形剂的配制品、以及给药途径。实验部分仪器操作X射线粉末衍射PANalyticalxa0Xxa0Pertxa0Pro将X射线粉末衍射图记录在PANalyticalxa0Xxa0Pertxa0Pro衍射仪上,该衍射仪配有在40kV和40mA下使用Cuxa0Kα辐射的Xxa0celerator检测器。Kα1辐射使用高度取向的晶体(Ge111)入射光束单色仪获得。将一个10mm的光束掩模、以及固定的(1/4°)发散和防散射(1/8°)缝隙嵌入到入射光束一侧。将固定的0.10mm的接收缝隙嵌入到衍射光束一侧。X射线粉末图案扫描从约2°至40°的2θ以0.0080°的步长以及96.06秒的计数时间(这导致了约0.5°/min的扫描速率)来收集。将这些样品在一个零背景(ZBG)的硅板上展开用于测量。将样品以4°/min在一个PANalyticalxa0PW3064旋转器上转动。在数据收集之前对Si参比标准的测量得到了2θ以及强度的值,这些值是完全位于28.44<2θ<28.50容许量内并且显著地大于150cps的最小峰高。Brukerxa0AXS/Siemensxa0D5000X射线粉末衍射图案是在一个Siemensxa0D5000衍射仪上使用Cuxa0Ka辐射(40kV,40mA)、600nm测角仪、自动发散和接收缝隙、一个石墨次级单色仪以及一个闪烁计数器来收集的。该仪器是使用一个经过证明的刚玉标准(NISTxa01976)来进行性能检查的。 环境条件 使用如接受时的粉末作为平板样品制备了在环境条件下操作的样品。将大约35mg样品轻轻地塞入一个在抛光的、零背景(510)硅晶片中切割的空腔中,并且将一个MYLARntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="46"/>盖放在样品之上。在分析过程中,该样品在它自身的平面中旋转。Brukerxa0AXSxa0C2xa0GADDSX射线粉末衍射图案是在一个Brukerxa0AXSxa0C2xa0GADDS衍射仪上使用Cuxa0Ka辐射(40kV,40mA)、自动化的XYZ座标台、用于自动进样定位的激光视频显微镜以及一个HiStarxa02维区域检测器来收集的。X射线光学器件由一个单独的ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="154"/>多层镜与一个0.3mm的针孔准直器相配而构成。光束发散(即X射线光束在样品上的有效大小)是大约5mm。对一个样品采用一种θ-θ连续扫描模式-检测器距离为20cm,这给出了一个有效的2θ范围,为3.2°-29.7°。典型地,将样品暴露于X射线光束,持续120秒。 环境条件 使用如接受时没有研磨的粉末作为平板样品制备了在环境条件下操作的样品。将大约1-2mg样品轻轻压在一个玻璃载玻片上以获得一个平的表面。可变温度X射线粉末衍射(VT-XRPD)可变温度的研究使用Antonxa0Paarxa0TTK450温度室在计算机控制下通过Antonxa0Paarxa0TCU100温度控制单元测量。典型地,这些测量使用穿过照相机的氮气流完成。使用了两种测量方案,受限的以及连续的。在受限的模式中,测量仅在TK450室达到所要求的温度之后进行。在连续的模式中,将样品以10°C/分钟加热并且随着温度的变化对快速扫描进行测量。达到预选定的温度之后,将样品以35°C/分钟冷却。为了监测在冷却过程中的变化,对快速扫描进行再次测量。在25°C下,对一个缓慢的扫描进行测量。所选择的温度是基于DSC的结果。对于该衍射仪设置,将一个10mm的光束掩模、0.04弧度的索拉缝隙以及固定的(1/4°)发散并防散射(1/8°)缝隙嵌入到入射光束一侧。将一个固定的0.10mm接收缝隙、0.04弧度的索拉缝隙以及一个0.02mm镍滤光材料嵌入到衍射光束一侧。缓慢扫描从约3°至30°的2θ使用0.0080°步长以及100.97秒的计数时间(这导致了约0.5°/min的扫描速率)来收集。快速扫描从约3°至30°的2θ使用0.0167°步长以及1.905秒的计数时间(这导致了约44°/min的扫描速率)来收集。当关闭氮气供应时,照相机返回到环境条件。在环境状态下的湿度随着在实验室内的湿度(典型地30%至40%)、并且随着照相机内的温度而变化。随着温度的升高,相对湿度将下降。差示扫描热量法(DSC)热曲线使用在分析之前用铟校准的装有Pyris软件版本6.0的Perkin-Elmerxa0Sapphirexa0DSC单元获得。将1-11mg的固体样品置于20μL的铝质开放样品盘中进行称重。然后将DSC单元使用氮气吹扫并且将温度以10°C/min从0°C加热到275°C。热重量质谱法-(TGA/MS)热曲线使用了用草酸盐钙一水合物校准的运行Pyris软件版本6.0的Perkin-Elmerxa0Pyrisxa01xa0TGA单元来获得。随着在一个用氦以约50mL/min吹扫的加热炉中以10°C/min从25°C加热至300°C,对1-5mg之间的TGA样品进行百分比重量损失的监测。为了同时跟踪在所研究的温度范围内气体分解产物的释放,将热天平连接到一个ThermoStar质谱仪(Asslar,Germany)上。将气态分解产物引入到质谱仪中的传输管线是一个温度控制到200°C的去活熔硅毛细管以避免可能的所释放气体的冷凝。以此方式,可以同时记录所选择的离子种类的热重量(TG)以及质谱测定的离子强度曲线。热重量分析-(TGA)在配备了一个16位自动进样器的一个TA仪器Q500TGA上收集了TGA数据。使用经过证明的阿卢梅尔合金将该仪器进行温度校准。典型地将1-2mg各样品装载在预先配衡的铂坩埚上的一个带针孔的密封式铝DSC锅中,并且将其以10°C.min^-1从环境温度加热到200°C。对样品维持60ml.min^-1的氮气吹扫。仪器控制软件是Thermalxa0Advantagexa0v4.6.6,并且使用Universalxa0Analysisxa0v4.3A对数据进行分析。 ¹Hxa0NMR在配备了一个自动进样器并且通过一个DRX400控制台进行控制的一台Brukerxa0400MHz仪器上收集了¹Hxa0NMR光谱。使用ICON-NMRxa0v4.0.4(buildxa01)操作用Topspinxa0vxa01.3(补丁级别6)使用标准的Bruker装载实验获得了自动的实验。对于非常规的光谱学,通过单独使用Topspin获得了数据。除非另行说明,样品在d₆-DMSO中制备。使用ACDxa0SpecManagerxa0vxa09.09(buildxa07703)进行了离线分析。多晶型物筛选结晶研究在苯达莫司汀游离碱上进行以研究在24种不同溶剂中的多晶型现象。溶剂基于可接受性(ICH类别3以及2)进行选择并且以给出介电常数、偶极矩以及官能团的一个范围。还可以使用熟化、缓慢冷却以及浆化结晶来获得不同形式的苯达莫司汀游离碱。当有可能时,对在苯达莫司汀游离碱的多晶现象筛选过程中产生的新的形式进行全面表征。这种表征由X-射线粉末衍射;热分析;GVS;以及通过HPLC进行的纯度分析组成。通过熟化实验进行结晶使在800μL的溶剂(25体积)中约40mg的苯达莫司汀游离碱(形式2苯达莫司汀游离碱或形式3苯达莫司汀游离碱)在24种不同溶剂中浆化。将这些混合物浆化48小时,具有在50°C和5°C(-0.5°C/min)下交替的4小时时段。固体材料通过过滤分离并且通过XRPD和热分析进行分析。将材料在40°C下在3小时的过程中干燥。结果在以下表16和表17中示出。表16.使用形式3的熟化 ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/> 表17.使用形式2的熟化 ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/> 通过缓慢冷却进行结晶将在800μL的溶剂(25体积)中约40mg的苯达莫司汀游离碱(形式2或形式3)在24种不同溶剂中浆化。将样品以4.8°C/min的速率从20°C加热到80°C并且30分钟之后在低速率(0.25°C/min)下冷却到最终5°C的温度并且在此温度下保持18h。通过过滤分离来自每个小瓶的固体材料并且通过XRPD和热分析进行评估。将材料在40°C下在3小时的过程中干燥。结果在以下表18和表19中示出。表18:使用形式3的缓慢冷却 ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/> 表19:使用形式2的缓慢冷却 ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/> 通过浆化实验进行结晶将浆料(40mg苯达莫司汀游离碱在400μL中)在25°C下在48小时的过程中摇动。固体通过过滤分离并且在40°C下在3小时的过程中干燥。分离出的固体的XRPD结果记录在表20中。表20:使用形式3的浆化实验 ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/> 形式1 制备 缓慢冷却实验 使在800μL的溶剂(20体积)中的约40mg的形式2苯达莫司汀游离碱在2-丁酮、乙腈、环己烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙酸正丁酯、丙腈以及四氢吡喃中浆化。将样品以4.8°C/min的速率从20°C加热到80°C并且30分钟之后在低速率(0.25°C/min)下冷却到最终5°C的温度并且在此温度下保持18h。固体通过过滤分离并且在40°C下经3小时进行干燥。通过XRPD以及热分析对材料进行分析。 通过熟化实验进行结晶 使在800μL的溶剂(20体积)中的约40mg的形式2苯达莫司汀游离碱在1-丁醇、1,4-二噁烷、1-丙醇、丙酮、氯仿、环己烷、乙醇、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚、乙酸正丁酯、丙腈、四氢吡喃以及甲苯中浆化。将这些混合物浆化48小时,具有在50°C和5°C(-0.5°C/min)下交替的4小时时段。固体通过过滤分离并且在40°C下经3小时进行干燥。通过XRPD以及热分析对材料进行分析。结晶形式1的特征性X射线衍射图案在表1(以上)和图1中示出。 通过热分析表征形式1 形式1示出了在约142.3°C处的一个单峰,其中熔化焓(ΔH_Fus)为114.3J/g。通过TGA没有检测到质量损失。减少了一个去溶剂化过程的存在,因为通过TGA没有检测到重量损失(图1A)。 形式2 制备 缓慢冷却实验 将1.08g的苯达莫司汀盐酸盐溶解在100mL的去离子水中。滴加一摩尔当量的NaOH(在水中1摩尔)从而引起沉淀作用的发生。然后将固体通过过滤迅速分离并且在过滤器上用2份的蒸馏水以及2份的庚烷洗涤以除去过量的水。将固体在真空下在环境温度下干燥18小时。获得了752mg的固体并且将其通过XRPD进行分析。结晶形式2的特征性X射线衍射图案在表2(以上)和图2中示出。 通过热分析表征形式2 形式2苯达莫司汀游离碱示出了在约132.8°C处的一个单峰,其中熔化焓(ΔH_Fus)为89.1J/g。通过TGA没有检测到质量损失。减少了一个去溶剂化过程的存在,因为通过TGA没有检测到重量损失(图3)。 形式3 制备 缓慢冷却实验 通过苯达莫司汀乙基酯的碱介导的水解作用制备苯达莫司汀游离碱。完成水解之后,将该反应混合物通过水性盐酸进行中和。约pHxa06-7时,通过过滤收集作为一种固体沉淀的产物并且通过水进行洗涤。将粗产物通过丙酮(20ml)以及甲基叔丁基醚(5ml)的混合物研磨。过滤之后,将固体在60°C下干燥。结晶形式3的特征性X射线衍射图案在表3(以上)和图4中示出。 通过热分析表征形式3 形式3示出了在约29.1和101.8处的多重起始(图5)其中熔化焓(ΔH_Fus)为142.5和76.2J/g。TGA实验在20°C和150°C之间失去了8.8%的平均重量。对于两摩尔水与一摩尔苯达莫司汀游离碱结合的理论值是9.1%(图5)。 形式4 通过固体-固体转变进行制备将约100mg的形式3苯达莫司汀游离碱在30分钟的过程中在25°C下暴露于0%RH中。结晶形式4的特征性X射线衍射图案在表4(以上)和图6中示出。 形式5 通过固体-固体转变进行制备将约100mg的形式3苯达莫司汀游离碱在1天的过程中在25°C下暴露于85%RH中。结晶形式5的特征性X射线衍射图案在表5(以上)和图7中示出。 通过热分析表征形式5 形式5示出了在约25.9、82.6和123.0处的多重起始,其中熔化焓(ΔH_Fus)为255.1、20.6和23.4J/g(图23)。TGA实验在20°C和150°C之间失去了15.6%的平均重量。对于四摩尔水与一摩尔苯达莫司汀游离碱结合的理论值是16.7%(图8)。 形式6 制备 缓慢冷却实验 使在800μL溶剂(20体积)中约40mg的形式3苯达莫司汀游离碱在1-丁醇或1-丙醇中浆化。将样品以4.8°C/min的速率从20°C加热到80°C并且30分钟之后在低速率(0.25°C/min)下冷却到最终5°C的温度并且在此温度下保持18h。固体通过过滤分离并且在40°C下经3小时进行干燥。通过XRPD以及热分析对材料进行分析。 通过熟化实验进行结晶 使在800μL溶剂(20体积)中约40mg的形式3苯达莫司汀游离碱在1-丁醇中浆化。将该混合物浆化48小时,具有在50°C以及5°C(-0.5°C/min)下交替的4小时时段。固体材料通过过滤分离并且在40°C下经3小时进行干燥。通过XRPD以及热分析对材料进行分析。结晶形式6的特征性X射线衍射图案在表6(以上)和图9中示出。 通过热分析表征形式6 形式6示出了在约207.8°C处的一个单一起始值,其中熔化焓(ΔH_Fus)为28.0J/g。通过TGA没有检测到质量损失。减少了一个去溶剂化过程的存在,因为通过TGA没有检测到重量损失(图10)。 形式7 制备 缓慢冷却实验 使在800μL溶剂(20体积)中约40mg的形式3苯达莫司汀游离碱在N,N二甲基甲酰胺或乙酸异丙酯中浆化。将样品以4.8°C/min的速率从20°C加热到80°C并且30分钟之后在低速率(0.25°C/min)下冷却到最终5°C的温度并且在此温度下保持18h。固体通过过滤分离并且在40°C下经3小时进行干燥。通过XRPD以及热分析对材料进行分析。 通过熟化实验进行结晶 使在800μL溶剂(20体积)中约40mg的形式3苯达莫司汀游离碱在N,N-二甲基甲酰胺中浆化。将这些混合物浆化48小时,具有在50°C和5°C下(-0.5°C/min)交替的4小时时段。固体材料通过过滤分离并且在40°C下经3小时进行干燥。通过XRPD以及热分析对材料进行分析。结晶形式7的特征性X射线衍射图案在表7(以上)和图11中示出。 通过热分析表征形式7 形式7示出了在约200.6°C处的一个单一起始值,其中熔化焓(ΔH_Fus)为12.7J/g。通过TGA没有检测到质量损失。减少了一个去溶剂化过程的存在,因为通过TGA没有检测到重量损失(图12)。 形式8 制备 通过熟化实验进行结晶 将约40mg的形式3苯达莫司汀游离碱加入到800μL的乙醇(20体积)中。将该混合物浆化48小时,具有在50°C和5°C下(-0.5°C/min)交替的4小时时段。固体通过过滤分离并且在40°C下经3小时进行干燥。通过XRPD以及热分析对材料进行分析。结晶形式8的特征性X射线衍射图案在表8(以上)和图13中示出。 通过热分析表征形式8 形式8示出了在约77.6°C处的一个单一起始值,其中熔化焓(ΔH_Fus)为94.6J/g。TGA实验中形式8在20°C和150°C之间失去了5.5%的平均重量。对于一摩尔乙醇与两摩尔苯达莫司汀游离碱结合的理论值是5.4%(图14)。 形式9 制备 缓慢冷却实验 将约40mg的形式2苯达莫司汀游离碱加入到800μL的3-戊酮(20体积)中。将样品以4.8°C/min的速率从20°C加热到80°C并且30分钟之后在低速率(0.25°C/min)下冷却到最终5°C的温度并且在此温度下保持18小时。固体通过过滤分离并且在40°C下经3小时进行干燥。通过XRPD以及热分析对材料进行分析。结晶形式9的特征性X射线衍射图案在表9(以上)和图15中示出。 通过热分析表征形式9 形式9示出了在约138.3°C处的一个单一起始值,其中熔化焓(ΔH_Fus)为37.0J/g。TGA实验中形式9在20°C和140°C之间失去了5.5%的平均重量。对于一摩尔3-戊酮与四摩尔苯达莫司汀游离碱结合的理论值是5.7%。(图16) 形式10 制备 缓慢冷却实验 将约40mg的形式2苯达莫司汀游离碱加入到800μL的甲苯(20体积)中。将样品以4.8°C/min的速率从20°C加热到80°C并且在30分钟之后在低速率(0.25°C/min)下冷却到最终5°C的温度并且在此温度下保持18h。固体通过过滤分离并且在40°C下经3小时进行干燥。通过XRPD以及热分析对材料进行分析。结晶形式10的特征性X射线衍射图案在表10(以上)和图17中示出。 通过热分析表征形式10 形式10示出了在约109.3°C和144.9°C处的两个起始值,其中熔化焓(ΔH_Fus)为5.6和98.3J/g。(图18)。通过TGA没有检测到质量损失。减少了一个去溶剂化过程的存在,因为通过TGA没有检测到重量损失。 形式11 制备 通过浆料实验进行结晶 将在400μL的1-丁醇或1,4-二噁烷或乙酸异丙酯中约40mg的形式3苯达莫司汀游离碱在48h的过程中在25°C下搅拌。固体通过过滤分离并且在40°C下经3小时进行干燥。通过XRPD以及热分析对材料进行分析。结晶形式11的特征性X射线衍射图案在表11(以上)和图19中示出。 通过热分析表征形式11 形式11示出了在约30.5°C、70.9°C和112.3°C处的多重起始,其中熔化焓(ΔH_Fus)为49.3、51.0和74.9J/g(图20)。 形式12 制备 通过浆料实验进行结晶 将约40mg的形式3苯达莫司汀游离碱加入到400μL的N,N-二甲基甲酰胺中。将浆料在48小时过程中在25°C下搅拌。固体通过过滤分离并且在40°C下在3小时的过程中干燥。通过XRPD以及热分析对材料进行分析。结晶形式12的特征性X射线衍射图案在表12(以上)和图21中示出。 通过热分析表征形式12 形式12示出了在约56.8、72.0、111.5和206.7处的多重起始,其中熔化焓(ΔH_Fus)为3.3、1.6、1.7和13.2J/g(图22)。 形式13 制备 缓慢冷却实验 使在800μL溶剂(20体积)中约40mg的形式3苯达莫司汀游离碱在甲基叔丁基醚、3-戊酮或1-丙醇中浆化。将样品以4.8°C/min的速率从20°C加热到80°C并且30分钟之后在低速率(0.25°C/min)下冷却到最终5°C的温度并且在此温度下保持18h。固体通过过滤分离并且在40°C下经3小时进行干燥。通过XRPD以及热分析对材料进行分析。结晶形式13的特征性X射线衍射图案在表13(以上)和图23中示出。 通过热分析表征形式13 形式13示出了在约93.4°C处的一个单一起始值,其中熔化焓(ΔH_Fus)为118.2J/g。TGA实验在20°C和150°C之间失去了9.4%的平均重量。对于两摩尔水与一摩尔苯达莫司汀游离碱结合的理论值是9.1%(图24)。 形式14 制备 通过浆料实验进行结晶 将在400μL的乙腈中约40mg的形式3苯达莫司汀游离碱在48小时的过程中在25°C下摇动。固体通过过滤分离并且在40°C下经3小时进行干燥。通过XRPD以及热分析对材料进行分析。结晶形式14的特征性X射线衍射图案在表14(以上)和图25中示出。 通过热分析表征形式14 形式14示出了在约25.8、83.2和123.2处的多重起始,其中熔化焓(ΔH_Fus)为215.4、51.9和30.0J/g。TGA实验在20°C和150°C之间失去了11.1%的平均重量。对于五摩尔水与两摩尔苯达莫司汀游离碱结合的理论值是11.2%(图26)。 形式15 制备 通过浆料实验进行结晶 将约25mg的形式1苯达莫司汀游离碱在50°C下溶解在1.25mL的四氢呋喃中。当冷却到环境温度时,发生沉淀。将固体分离并且迅速通过XRPD进行分析。结晶形式15的特征性X射线衍射图案在表15(以上)和图27中示出。 通过热重量分析表征形式15 热重量分析与苯达莫司汀游离碱的THF溶剂化物一致(图28)。 通过 ¹ Hxa0NMR表征形式15 ¹Hxa0NMR谱证实了存在THF(0.05当量)(图29)。 非晶态苯达莫司汀游离碱 制备在通过VT-XRPD表征形式3的过程中,形成了非晶态苯达莫司汀游离碱。对于形式3在25°C至50°C的温度范围内没有发生显著的固体-固体转变。水合物脱水形成形式4在50°C至66°C的温度范围内发生。在124°C至133°C的温度范围内结晶性消失。图30。在133°C之后,样品转化成非晶态的材料。图31。本发明的一个第一实施方案提供了含有选自下组的苯达莫司汀游离碱的药物组合物,该组的组成为:非晶态苯达莫司汀游离碱、苯达莫司汀游离碱形式1、苯达莫司汀游离碱形式2、苯达莫司汀游离碱形式3、苯达莫司汀游离碱形式4、苯达莫司汀游离碱形式5、苯达莫司汀游离碱形式6、苯达莫司汀游离碱形式7、苯达莫司汀游离碱形式8、苯达莫司汀游离碱形式9、苯达莫司汀游离碱形式10、苯达莫司汀游离碱形式11、苯达莫司汀游离碱形式12、苯达莫司汀游离碱形式13、苯达莫司汀游离碱形式14、苯达莫司汀游离碱形式15、或它们的混合物。一个第二实施方案提供了该第一实施方案的药物组合物,其中该苯达莫司汀游离碱是一种非晶态苯达莫司汀游离碱。一个第三实施方案提供了该第一实施方案的药物组合物,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式1。一个第四实施方案提供了该第一实施方案的药物组合物,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式2。一个第五实施方案提供了该第一实施方案的药物组合物,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式3。一个第六实施方案提供了该第一实施方案的药物组合物,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式4。一个第七实施方案提供了该第一实施方案的药物组合物,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式5。一个第八实施方案提供了该第一实施方案的药物组合物,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式6。一个第九实施方案提供了该第一实施方案的药物组合物,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式7。一个第十实施方案提供了该第一实施方案的药物组合物,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式8。一个第十一实施方案提供了该第一实施方案的药物组合物,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式9。一个第十二实施方案提供了该第一实施方案的药物组合物,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式10。一个第十三实施方案提供了该第一实施方案的药物组合物,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式11。一个第十四实施方案提供了该第一实施方案的药物组合物,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式12。一个第十五实施方案提供了该第一实施方案的药物组合物,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式13。一个第十六实施方案提供了该第一实施方案的药物组合物,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式14。一个第十七实施方案提供了该第一实施方案的药物组合物,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式15。本发明的一个第十八实施方案提供了一种苯达莫司汀游离碱的结晶形式,所述苯达莫司汀游离碱选自下组,其组成为:苯达莫司汀游离碱形式1、苯达莫司汀游离碱形式2、苯达莫司汀游离碱形式3、苯达莫司汀游离碱形式4、苯达莫司汀游离碱形式5、苯达莫司汀游离碱形式6、苯达莫司汀游离碱形式7、苯达莫司汀游离碱形式8、苯达莫司汀游离碱形式9、苯达莫司汀游离碱形式10、苯达莫司汀游离碱形式11、苯达莫司汀游离碱形式12、苯达莫司汀游离碱形式13、苯达莫司汀游离碱形式14、苯达莫司汀游离碱形式15、或它们的混合物。一个第十九实施方案提供了该第十八实施方案的结晶形式,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式1。一个第二十实施方案提供了该第十八实施方案的结晶形式,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式2。一个第二十一实施方案提供了该第十八实施方案的结晶形式,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式3。一个第二十二实施方案提供了该第十八实施方案的结晶形式,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式4。一个第二十三实施方案提供了该第十八实施方案的结晶形式,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式5。一个第二十四实施方案提供了该第十八实施方案的结晶形式,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式6。一个第二十五实施方案提供了该第十八实施方案的结晶形式,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式7。一个第二十六实施方案提供了该第十八实施方案的结晶形式,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式8。一个第二十七实施方案提供了该第十八实施方案的结晶形式,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式9。一个第二十八实施方案提供了该第十八实施方案的结晶形式,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式10。一个第二十九实施方案提供了该第十八实施方案的结晶形式,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式11。一个第三十实施方案提供了该第十八实施方案的结晶形式,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式12。一个第三十一实施方案提供了该第十八实施方案的结晶形式,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式13。一个第三十二实施方案提供了该第十八实施方案的结晶形式,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式14。一个第三十三实施方案提供了该第十八实施方案的结晶形式,其中该苯达莫司汀游离碱是苯达莫司汀游离碱形式15。一个第三十四实施方案提供了第十八至第三十三实施方案中任一项的结晶形式,进一步包括非晶态苯达莫司汀游离碱。本发明的一个第三十五实施方案提供了苯达莫司汀游离碱的一种结晶形式,该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案,该图案包括下列反射中的一个或多个:10.34、22.30、24.03、28.43、和29.50±0.2度的2θ。一个第三十六实施方案提供了根据第三十五实施方案的苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案,该图案进一步包括下列反射中的一个或多个:16.69、20.53、和22.67±0.2度的2θ。根据本发明的一个第三十七实施方案提供了苯达莫司汀游离碱的一种结晶形式,该结晶形式具有基本上如在图1中描绘的X射线粉末衍射图案。一个第三十八实施方案提供了包含根据该第三十五至第三十七实施方案中任一项的苯达莫司汀游离碱的结晶形式的一种药物组合物。本发明的一个第三十九实施方案提供了苯达莫司汀游离碱的一种结晶形式,该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案,该图案包括下列反射中的一个或多个:10.28、20.59、21.55、21.69、和24.78±0.2度的2θ。一个第四十实施方案提供了根据第三十九实施方案的苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案,该图案进一步包括下列反射中的一个或多个:12.54、13.51、15.40、和22.39±0.2度的2θ。根据本发明的一个第四十一实施方案提供了苯达莫司汀游离碱的一种结晶形式,该结晶形式具有基本上如在图2中描绘的X射线粉末衍射图案。一个第四十二实施方案提供了包含根据第三十八至第四十一实施方案中任一项的苯达莫司汀游离碱的结晶形式的一种药物组合物。本发明的一个第四十三实施方案提供了苯达莫司汀游离碱的一种结晶形式,该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案,该图案包括下列反射中的一个或多个:9.41、9.46、14.15、23.42、和23.65±0.2度的2θ。一个第四十四实施方案提供了根据第四十三实施方案的苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案,该图案进一步包括下列反射中的一个或多个:14.15、18.78、和24.83±0.2度的2θ。根据本发明的一个第四十五实施方案提供了苯达莫司汀游离碱的一种结晶形式,该结晶形式具有基本上如在图4中描绘的X射线粉末衍射图案。一个第四十六实施方案提供了包含根据第四十三至第四十五实施方案中任一项的苯达莫司汀游离碱的结晶形式的一种药物组合物。本发明的一个第四十七实施方案提供了苯达莫司汀游离碱的一种结晶形式,该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案,该图案包括下列反射中的一个或多个:9.88、15.13、19.92、22.99、24.72、和24.98±0.2度的2θ。一个第四十八实施方案提供了根据第四十七实施方案的苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案,该图案进一步包括下列反射中的一个或多个:19.44和20.70±0.2度的2θ。一个第四十九实施方案提供了苯达莫司汀游离碱的一种结晶形式,该结晶形式具有基本上如在图6中描绘的X射线粉末衍射图案。一个第五十实施方案提供了包含根据第四十七至第四十九实施方案中任一项的苯达莫司汀游离碱的结晶形式的一种药物组合物。本发明的一个第五十一实施方案提供了苯达莫司汀游离碱的一种结晶形式,该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案,该图案包括下列反射中的一个或多个:8.94、13.39、16.04、21.31、和22.38±0.2度的2θ。一个第五十二实施方案提供了根据第五十一实施方案的苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案,该图案进一步包括下列反射中的一个或多个:17.90、19.29、和25.37±0.2度的2θ。一个第五十三实施方案提供了苯达莫司汀游离碱的一种结晶形式,该结晶形式具有基本上如在图7中描绘的X射线粉末衍射图案。一个第五十四实施方案提供了包含根据第五十一至第五十三实施方案中任一项的苯达莫司汀游离碱的结晶形式的一种药物组合物。本发明的一个第五十五实施方案提供了苯达莫司汀游离碱的一种结晶形式,该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案,该图案包括下列反射中的一个或多个:8.67、18.15、20.94、22.55、和25.46±0.2度的2θ。一个第五十六实施方案提供了根据第五十五实施方案的苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案,该图案进一步包括下列反射中的一个或多个:19.40、22.95、26.21、27.74、和34.62±0.2度的2θ。一个第五十七实施方案提供了苯达莫司汀游离碱的一种结晶形式,该结晶形式具有基本上如在图9中描绘的X射线粉末衍射图案。一个第五十八实施方案提供了包含根据五十五至五十七实施方案中任一项的苯达莫司汀游离碱的结晶形式的一种药物组合物。本发明的一个第五十九实施方案提供了苯达莫司汀游离碱的一种结晶形式,该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案,该图案包括下列反射中的一个或多个:8.51、17.97、21.25、28.09、和36.31±0.2度的2θ。一个第六十实施方案提供了根据第五十九实施方案的苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案,该图案进一步包括下列反射中的一个或多个:11.42、14.23、23.29、24.04、和28.09±0.2度的2θ。一个第六十一实施方案提供了苯达莫司汀游离碱的一种结晶形式,该结晶形式具有基本上如在图11中描绘的X射线粉末衍射图案。一个第六十二实施方案提供了包含根据第五十九至第六十一实施方案中任一项的苯达莫司汀游离碱的结晶形式的一种药物组合物。本发明的一个第六十三五实施方案提供了苯达莫司汀游离碱的一种结晶形式,该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案,该图案包括下列反射中的一个或多个:9.34、10.45、11.17、15.32、22.48、24.98、和26.40±0.2度的2θ。本发明的一个第六十四实施方案提供了根据第六十三实施方案的苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案,该图案进一步包括下列反射中的一个或多个:15.72、21.01、21.30、和30.87±0.2度的2θ。一个第六十五实施方案提供了苯达莫司汀游离碱的一种结晶形式,该结晶形式具有基本上如在图13中描绘的X射线粉末衍射图案。一个第六十六实施方案提供了包含根据第六十三至第六十五实施方案中任一项的苯达莫司汀游离碱的结晶形式的一种药物组合物。一个第六十七实施方案提供了苯达莫司汀游离碱的一种结晶形式,该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案,该图案包括下列反射中的一个或多个:4.44、13.34、16.73、19.54、和22.32±0.2度的2θ。本发明的一个第六十八实施方案提供了根据第六十七实施方案的苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案,该图案进一步包括下列反射中的一个或多个:22.98、23.45、和24.80±0.2度的2θ。一个第六十九实施方案提供了苯达莫司汀游离碱的一种结晶形式,该结晶形式具有基本上如在图15中描绘的X射线粉末衍射图案。一个第七十实施方案提供了包含根据第六十七至第六十九实施方案中任一项的苯达莫司汀游离碱的结晶形式的一种药物组合物。本发明的一个第七十一实施方案提供了苯达莫司汀游离碱的一种结晶形式,该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案,该图案包括下列反射中的一个或多个:16.82、16.93、17.06、19.68、19.83、22.87、24.24、28.63、和29.72±0.2度的2θ。本发明的一个第七十二实施方案提供了根据第七十一实施方案的苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案,该图案进一步包括下列反射中的一个或多个:16.13、25.75、和37.71±0.2度的2θ。一个第七十三实施方案提供了苯达莫司汀游离碱的一种结晶形式,该结晶形式具有基本上如在图17中描绘的X射线粉末衍射图案。一个第七十四实施方案提供了包含根据第七十一至第七十三实施方案中任一项的苯达莫司汀游离碱的结晶形式的一种药物组合物。本发明的一个第七十五实施方案提供了苯达莫司汀游离碱的一种结晶形式,该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案,该图案包括下列反射中的一个或多个:8.90、9.28、13.94、22.36、和23.33±0.2度的2θ。本发明的一个第七十六实施方案提供了根据第七十五实施方案的苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案,该图案进一步包括下列反射中的一个或多个:16.01、19.30、21.29、和25.38±0.2度的2θ。一个第七十七实施方案提供了苯达莫司汀游离碱的一种结晶形式,该结晶形式具有基本上如在图19中描绘的X射线粉末衍射图案。一个第七十八实施方案提供了包含根据七十五至七十七实施方案中任一项的苯达莫司汀游离碱的结晶形式的一种药物组合物。一个第七十九实施方案提供了苯达莫司汀游离碱的一种结晶形式,该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案,该图案包括下列反射中的一个或多个:9.31、9.35、13.97、14.03、和23.38±0.2度的2θ。本发明的一个第八十实施方案提供了根据第七十九实施方案的苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案,该图案进一步包括下列反射中的一个或多个:4.71、24.75、和26.06±0.2度的2θ。一个第八十一实施方案提供了苯达莫司汀游离碱的一种结晶形式,该结晶形式具有基本上如在图21中描绘的X射线粉末衍射图案。一个第八十二实施方案提供了包含根据第七十九至第八十一实施方案中任一项的苯达莫司汀游离碱的结晶形式的一种药物组合物。本发明的一个第八十五实施方案提供了苯达莫司汀游离碱的一种结晶形式,该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案,该图案包括下列反射中的一个或多个:9.84、14.76、19.67、和24.62±0.2度的2θ。一个第八十四实施方案提供了根据第八十三实施方案的苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案,该图案进一步包括下列反射中的一个或多个:21.35、22.21、23.20、和26.91±0.2度的2θ。一个第八十五实施方案提供了苯达莫司汀游离碱的一种结晶形式,该结晶形式具有基本上如在图23中描绘的X射线粉末衍射图案。一个第八十六实施方案提供了包含根据第八十三至第八十五实施方案中任一项的苯达莫司汀游离碱的结晶形式的一种药物组合物。本发明的一个第八十七实施方案提供了苯达莫司汀游离碱的一种结晶形式,该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案,该图案包括下列反射中的一个或多个:9.14、17.72、19.19、21.13、22.10、23.12、和23.61±0.2度的2θ。本发明的一个第八十八实施方案提供了根据第八十七实施方案的苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案,该图案进一步包括下列反射中的一个或多个:8.74、15.85、24.59、25.28、和27.16±0.2度的2θ。一个第八十九实施方案提供了苯达莫司汀游离碱的一种结晶形式,该结晶形式具有基本上如在图25中描绘的X射线粉末衍射图案。一个第九十实施方案提供了包含根据第八十七至第八十九实施方案中任一项的苯达莫司汀游离碱的结晶形式的一种药物组合物。本发明的一个第九十一实施方案提供了苯达莫司汀游离碱的一种结晶形式,该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案,该图案包括下列反射中的一个或多个:24.56、19.92、10.26、8.10、和4.09±0.2度的2θ。一个第九十二实施方案提供了根据第九十一实施方案的苯达莫司汀游离碱的结晶形式,该结晶形式产生了X射线粉末衍射图案,该图案包括下列反射中的一个或多个:17.96、23.83、26.01、28.39、和29.43±0.2度的2θ。一个第九十三实施方案提供了苯达莫司汀游离碱的一种结晶形式,该结晶形式具有基本上如在图27中描绘的X射线粉末衍射图案。一个第九十四实施方案提供了包含根据实施方案九十一至九十三中任一项所述的苯达莫司汀游离碱结晶形式的一种药物组合物。一个第九十五实施方案提供了一种用于治疗慢性淋巴细胞白血病、何杰金病、非何杰金淋巴瘤、多发性骨髓瘤或乳癌的方法,包括对需要它的一位患者施用一个治疗有效量的由根据第一至第九十四实施方案中任一项的组合物制备的一种制品。如本领域的普通技术人员应理解的,考虑到以上传授内容,本发明的多种变更和变化是有可能的。因此,应当理解的是,在权利要求书的范围之内,本发明可以如在此所确切说明之外的其他方式来实施,并且本发明的范围旨在涵盖所有的此类变化。